Forskning om manlig infertilitet avslöjar hur ett nytt liv börjar
Forskning om en genetisk mutation som gör att vissa män är infertila visar att ett viktigt protein i spermierna som är en nyckelkomponent i äggbefruktningsprocessen, känt som fosfolipas C zeta (PLC-zeta), är ineffektivt hos dessa individer.
Utredarna fann att de kunde starta om befruktningsprocessen i labbet genom att injicera ägg med en högre mängd av PLC-zeta-proteinet från de infertila männen än som finns naturligt i deras spermier, vilket tyder på att denna typ av infertilitet kan bli reversibel med medicinsk hjälp.
”Nya kliniska studier har belyst den avgörande betydelsen av PLC-zeta vid mänsklig befruktning, och rapporterar att spermier från infertila patienter, som uppvisade misslyckad befruktning även efter de mest kraftfulla in vitro-fertiliseringsteknikerna, innehöll antingen minskade mängder eller muterade former av detta protein.” sa Dr Michail Nomikos (Qatar University, Doha, Qatar) huvudförfattare till Biochemical Journal.
Det har varit känt sedan en tid tillbaka att en väsentlig del av den mänskliga befruktningsprocessen är en upprepad, dramatisk ökning av kalciumnivåerna i ägget, känd som ”kalciumoscillationer”, utlöst av ett meddelande från spermierna som händer precis innan ett embryo börjar bildas . Denna kalciumökning är avgörande för alla tidiga händelser av befruktning och tidig embryonutveckling.
2002 upptäckte professor Tony Lai (Cardiff University, Storbritannien) och kollegor det spermiespecifika PLC-zeta-proteinet. Under det senaste decenniet har forskning utförd av professor Lai, som också är seniorförfattare till den aktuella
studien, och kollegor visat att PLC-zeta är en nyckelutlösare av kalciumsvängningarna som ses i ägget vid befruktning.
Ett antal genetiska defekter i genen som kodar för PLC-zeta-proteinet har tidigare kopplats till manlig infertilitet. En nyligen genomförd studie av Jessica Escoffier och kollegor identifierade en ny mutation (enkel nukleotidpolymorfism – I489F) lokaliserad i en annan del av PLC-zeta-genen (C2-domän) hos två infertila bröder från Tunisien.
I den aktuella studien undersökte Dr Nomikos och medarbetare effekterna av denna C2-domänmutation mer i detalj. De fann att injicering av det onormala PLC-zeta-proteinet i musägg vid nivåer som är jämförbara med de som finns i spermier från de infertila männen resulterade i inga kalciumsvängningar och därför ingen befruktning. Men om de ökade mängderna av proteinet de injicerade till en högre nivå än vad som skulle finnas naturligt, började den normala befruktningsprocessen och kalciumsvängningar observerades.
Detta fynd tyder på att denna form av infertilitet skulle kunna behandlas i framtiden, säger forskarna.
”Identifieringen och karakteriseringen av en annan manlig infertilitetskopplad PLC-zeta-mutation nödvändiggör att vi börjar överväga användningen av rekombinant PLC-zeta-protein i en klinisk miljö, med syftet att rädda sådana fall av äggaktiveringsfel,” kommenterade professor Lai.
”Vi tror att vår forskning så småningom kan ge hopp till många infertila par inom en snar framtid; vårt mål är att hjälpa dem att få en familj”
Teamet tittade också på de biokemiska egenskaperna hos mutantproteinet jämfört med normal PLC-zeta för att försöka upptäcka mer om dess funktion. Den viktigaste skillnaden mellan dem verkade vara att det onormala proteinet var mycket mindre benäget att binda till liposomer (små cirkulära molekyler som hjälper olika delar av cellen att kommunicera med varandra) innehållande molekyler kända som PI(3)P och PI(5) P än det normala proteinet.
Utredarna undersöker nu den exakta rollen och fysiologiska betydelsen av interaktionen av PLC-zeta med PI(3)P och PI(5)P. De tror att det är möjligt att mutationen påverkar interaktionen av PLC-zeta C2-domänen med ett annat, för närvarande oidentifierat äggprotein eller ”PLC-zeta-receptor”, vilket resulterar i denna infertila fenotyp.
”Identifiering av ett sådant äggprotein kommer att vara ett stort genombrott inom befruktningsområdet eftersom det potentiellt kan leda till identifiering av för närvarande okända orsaker till kvinnlig infertilitet.”
I en kommentar till forskningen sa professor Sir Michael Berridge, FRS, University of Cambridge, en känd expert på kalciumsignalering: ”Ett nytt liv börjar när spermierna smälter samman med ägget för att injicera ett enzym som initierar pulser av kalcium som inträffar varannan minuter i två timmar och ansvarar för att aktivera äggutvecklingen. Den exakta naturen av detta aktiverande enzym har varit i visst tvivel. Vad Nomikos och hans kollegor har gjort är att visa att en mutation i enzymet, som har identifierats hos infertila män, inte lyckas initiera kalciumsignalerna som sätter igång utvecklingen. Detta ger definitiva bevis på att detta är enzymet som är ansvarigt för att initiera ett nytt liv.”
